Удалось перепрограммировать опухолевое микроокружение рака печени с помощью наночастиц мРНК
Группа исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Женской больницы Бригама (BWH) перепрограммировала опухолевое микроокружение рака печени с помощью наночастиц мРНК.
Эта технология, аналогичная той, что используется в вакцинах COVID-19, восстановила функцию гена главного регулятора p53, опухолевого супрессора, мутировавшего не только при раке печени, но и при других видах рака. При использовании в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек (ICB) наночастицы с мРНК р53 не только подавляли рост опухоли, но и значительно усиливали противоопухолевый иммунный ответ в лабораторных моделях гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Communications.
"Перепрограммирование клеточных и молекулярных компонентов опухолевой микросреды может стать преобразующим подходом для лечения ГЦК и других видов рака, - говорит соавтор исследования Цзиньцзюнь Ши, доктор философии, сотрудник Центра наномедицины BWH, который разработал платформу совместно с биологом рака печени MGH и соавтором исследования Дэном Г. Дудой, DMD, доктором философии, - Используя этот новый подход, мы нацеливаем наночастицы мРНК на определенные пути в опухолевых клетках. Эти крошечные частицы дают клеткам инструкции по созданию белков, что в случае с ГЦК замедлило рост опухоли и сделало ее более отзывчивой на лечение иммунотерапией".
ГЦК - наиболее распространенная форма рака печени, характеризующаяся высоким уровнем смертности и неутешительным прогнозом для пациентов. Блокаторы контрольных точек иммунитета, новый революционный класс препаратов, позволяющих иммунной системе организма распознавать и атаковать раковые клетки, показали эффективность в лечении ГЦК, но большинству пациентов это не помогает. Чтобы преодолеть эту резистентность, разрабатываются многочисленные стратегии по улучшению МКБ путем сочетания их с другими существующими методами лечения, такими как анти-VEGF препараты и радиотерапия. Однако даже эти подходы, как ожидается, принесут пользу лишь небольшому числу пациентов, что создает острую необходимость в новых комбинированных методах лечения.
Воодушевленный успехом мРНК в вакцинах COVID-19, Ши решил применить эту технологию (с некоторыми изменениями) для воздействия на раковые клетки. Он объединился с Дудой, чья лаборатория MGH уже создала сложные животные модели для анализа микроокружения опухолей печени в ответ на иммунотерапию. Они разработали и оптимизировали стратегию наночастиц мРНК для восстановления потери функции p53, гена-супрессора опухоли, функция которого утрачивается более чем в трети случаев ГЦК. При этом они обнаружили доказательства того, что р53 регулирует микроокружение опухоли, модулируя взаимодействие раковых клеток с иммунными клетками в рамках терапии МКБ.
"В нашей предыдущей работе мы разработали наночастицы, нацеленные на CXCR4 - хемокиновый рецептор, экспрессируемый клетками рака печени, и избирательно доставляющие лекарственные препараты, такие как ингибиторы киназы", - объясняет Дуда. "Теперь мы адаптировали эту платформу для использования CXCR4 в качестве своего рода ZIP-кода для избирательного воздействия на опухоль с помощью наночастиц, содержащих терапевтические мРНК. Когда мы объединили эту наномедицину с антителами против рецептора запрограммированной смерти 1 (PD-1), стандартной иммунотерапией для пациентов с ГЦК, она вызвала глобальное перепрограммирование опухолевой микросреды и ответ опухоли, восстановив экспрессию p53".
Следующий шаг для команды - перенести свои исследования с моделей на животных на пациентов в клинических испытаниях. "Ученые десятилетиями пытались найти эффективный способ воздействия на пути опухолевых супрессоров", - подчеркивает Ши. "Наше доказательное исследование является захватывающим событием, которое ясно показывает, что наночастицы р53 мРНК в сочетании с МКБ не только работают, но и могут существенно изменить ситуацию, обратив вспять иммуносупрессию при ГЦК и, возможно, других видах рака".
Ши - доцент кафедры анестезии Гарвардской медицинской школы (ГМС). Дуда - доцент кафедры радиационной онкологии в HMS и директор трансляционных исследований в области радиационной онкологии ЖКТ в MGH. Юлин Сяо, доктор философии, и Цзян Чен, доктор медицины, доктор философии, являются ведущими авторами исследования и постдокторскими стипендиатами в HMS.
