Исследование выявляет потенциально новый подход к лечению осложнений диабета
Новое исследование Каролинского института проливает новый свет на то, как диабет вызывает повреждение тканей при снижении уровня кислорода, и указывает на подавление белкового комплекса как на возможную мишень для лечения осложнений диабета. Результаты исследования опубликованы в журнале eLife.
Диабет - это серьезное заболевание, при котором уровень сахара в крови становится слишком высоким. У пациентов с диабетом перепроизводство клеточных реактивных форм кислорода (ROS) - высокореактивных химических веществ, образующихся из кислорода, - может привести к серьезному повреждению тканей. Новое исследование предполагает, что подавление белкового комплекса под названием гипоксия-индуцибельный фактор-1 (HIF-1) способствует этому перепроизводству ROS, и поэтому может стать привлекательной терапевтической мишенью.
"Гипоксия - состояние, при котором уровень кислорода в тканях снижается, - также недавно была определена в качестве вредного фактора при диабете", - объясняет Сяо-Вэй Чжэн, старший руководитель лаборатории на кафедре молекулярной медицины и хирургии Каролинского института и соавтор исследования вместе с Сампатом Нараянаном и Ченгом Сю, также из Каролинского института. "В нашем исследовании мы хотели изучить связь между HIF-1, гипоксией и перепроизводством клеточных ROS при диабете".
Исследователи набрали 13 некурящих добровольцев с диабетом 1 типа и 11 здоровых добровольцев. Они пять раз подвергали участников слабой и прерывистой гипоксии, в общей сложности в течение часа. Они взяли у участников образцы крови до и сразу после воздействия гипоксии и проанализировали изменения в уровне РОС. Результаты показали, что гипоксия привела к повышению уровня ROS у добровольцев с диабетом, в то время как на добровольцев без диабета это не повлияло.
Поскольку при диабете гипоксия повышает уровень ROS в клетках, а HIF-1 помогает клеткам реагировать на гипоксию, специалисты предположили, что подавление HIF-1 будет способствовать избыточному образованию ROS. Чтобы проверить это, они проанализировали связь между HIF-1, уровнем глюкозы, производством ROS и его функциональными последствиями в клетках, взятых из почек мышей, и непосредственно в почках мышиных моделей диабета.
Ученые обнаружили, что высокий уровень глюкозы подавляет HIF-1 как в гипоксических клетках, так и в почках мышей с помощью механизма, основанного на ферментах, называемых пролил-гидроксилазами HIF (PHDs). Эта репрессия HIF-1, в свою очередь, способствовала избыточному производству ROS.
Наконец, команда продемонстрировала, что восстановление функции HIF-1 у мышей уменьшило избыточное производство ROS в клетках их тканей и защитило почки животных от гибели и повреждения клеток.
"Мы показали, что подавление HIF-1 играет центральную роль в перепроизводстве ROS и повреждении тканей при диабете, и поэтому является потенциальной мишенью для лечения этих осложнений", - заключает Серджиу Катрина, лектор и старший врач отделения молекулярной медицины и хирургии Каролинского института и соавтор исследования вместе с Фредриком Палмом из Уппсальского университета. "Эти результаты своевременны, поскольку первый ингибитор PHD, способный активировать HIF-1, недавно был одобрен для клинического применения у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Если наши результаты подтвердятся в ходе будущих исследований, то подобные ингибиторы могут быть опробованы в качестве потенциальных новых методов лечения диабета".
