Выявлен механизм для создания новых методов лечения лейкемии
Острый миелоидный лейкоз, поражающий клетки крови и костного мозга, является особенно опасной формой рака. Более половины пациентов в возрасте до 60 лет умирают. Для пациентов старше 60 лет этот показатель возрастает до 85%.
Группа специалистов из Женевского университета (UNIGE), Швейцария, и Института Инсерм, Франция, выявила ранее неизвестный механизм, который может привести к разработке новых методов лечения. Селективная активация AMPK, ключевого фермента в энергетическом балансе опухолевых клеток, действительно приведет к их гибели, запустив стрессовый ответ клеток.
Более того, ученые успешно использовали этот энергетический дефицит в животной модели заболевания: комбинация двух препаратов, один из которых уже представлен на рынке, действительно показала многообещающие результаты. Однако их эффективность еще предстоит подтвердить на стволовых клетках лейкемии, которые обладают способностью избегать многих методов лечения, чтобы возобновить рост опухоли. С результатами исследования можно ознакомиться в журнале Cell Reports.
Жером Тамбурини, доцент кафедры медицины и Центра трансляционных исследований в онкогематологии (CRTOH) медицинского факультета UNIGE и Швейцарского онкологического центра Леман (SCCL), а также профессор Парижского университета, работает над энергетическими механизмами опухолевых клеток при остром миелоидном лейкозе. Особый интерес для него представляет клеточный сигнальный путь под названием AMPK.
"AMPK - это главный детектор энергетического уровня клеток", - объясняет Жером Тамбурини. "Этот путь активируется при недостатке энергии и инициирует расщепление определенных питательных веществ для получения необходимой энергии - этот процесс называется катаболизмом. Поскольку без энергии ни одна клетка не может выжить, возможно ли избирательно манипулировать этим механизмом в опухолевых клетках, чтобы вызвать их разрушение, сохранив при этом здоровые клетки?"
В 2015 году Жером Тамбурини и его коллеги из Inserm в Париже приняли участие в разработке совместно с лабораторией GlaxoSmithKline (GSK) фармакологического компонента-GSK621, который оказался отличным активатором AMPK in vitro.
"После этого первоначального доказательства принципа действия мы должны были расшифровать действующие биохимические механизмы, чтобы понять их в деталях, и в частности, какие клеточные пути активировал GSK621 в клетках лейкемии - первый шаг в надежде использовать это явление в терапевтических целях", - объясняет Жером Тамбурини.
Первым шагом стало проведение анализа экспрессии генов в опухолевых клетках человека, который выявил фермент PERK, особенно активизирующийся в ответ на присутствие GSK621. Это ключевой элемент стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума, внутриклеточной структуры, специализирующейся на метаболизме белков и липидов.
"Таким образом, активация AMPK вызывает активацию PERK, за которой следует цепь реакций, ведущих к апоптозу - запрограммированной гибели клетки", - объясняет Жером Тамбурини. "Кроме того, активация AMPK с помощью GSK621 делает клетки чувствительными к действию другого фармакологического препарата, венетоклакса, который сегодня широко используется для лечения острого миелоидного лейкоза, хотя и с ограниченной эффективностью при самостоятельном применении".
Затем ученые объединили эти два препарата в лечении мышей, несущих опухолевые клетки человека, и обнаружили, что эта комбинация контролирует развитие опухоли гораздо эффективнее, чем при монотерапии. Хотя GSK621 не был разработан как лекарство, в настоящее время в клинических испытаниях находятся другие препараты для борьбы с метаболическими заболеваниями, которые активируют путь AMPK.
"Понимание задействованного механизма позволило выявить потенциальные терапевтические мишени, которые ранее были неизвестны", - объясняет Жером Тамбурини. "Теперь мы сможем проанализировать все препараты, которые, как известно, влияют на эти пути, и определить, какие комбинации будут наиболее эффективными".
Лейкемические стволовые клетки представляют собой небольшую популяцию клеток внутри опухоли, которые можно обнаружить только по их способности вновь распространяться по опухоли после первоначально успешного лечения. Являясь основной причиной рецидива, эти клетки чувствительны к очень немногим видам терапии, обычно применяемым при лейкемии.
Кроме того, до сих пор нет данных, позволяющих определить, какой эффект окажет на них массированная активация AMPK. "Прежде чем тестировать комбинации лекарств, нацеленные на этот механизм AMPK/PERK, на людях, необходимо определить их влияние на лейкемические стволовые клетки", - заключают авторы.
