Открыт механизм "памяти" наследственного диабета

Симптоматическое лечение было распространенным подходом к хроническим заболеваниям в прошлом. Например, диабет лечат, контролируя повышение уровня глюкозы и облегчая различные осложнения, вызванные диабетом, с помощью инсулина. Однако вопрос о том, как предотвратить диабет, до сих пор остается неуловимым для научного и медицинского сообщества, поэтому обнаружение причин возникновения заболевания для раннего вмешательства стало одним из приоритетных направлений глобальных исследований.

Недавно группа под руководством профессора Хуан Хефенга из Женской больницы при Медицинской школе Чжэцзянского университета и группа под руководством профессора Сюй Голяна из Центра передового опыта в области молекулярной клеточной науки при Китайской академии наук обнаружили новый механизм передачи диабета от поколения к поколению. Их исследование показало наличие чувствительного к окружающей среде окна в развитии яйцеклетки, которое обуславливает предрасположенность к непереносимости глюкозы в следующем поколении. Результаты исследования были опубликованы в выпуске журнала Nature.

Профессор Хуан Хефенг, авторитетный акушер-гинеколог, была заинтригована потенциальным влиянием матери на свое потомство. С этой целью она во главе своей группы провела исследование заболеваний взрослого потомства, вызванных неблагоприятными экологическими факторами матери. 

Команда обнаружила, что воздействие высокого уровня глюкозы/андрогена может вызвать межпоколенное или транспоколенное наследование хронических заболеваний путем изменения профиля метилирования ДНК внутриутробных эмбрионов/плодов или путем воздействия на эпигенетические модификации спермы/яиц. На основании клинических исследований и моделей животных профессор Хуанг пришел к выводу, что такие хронические заболевания, как диабет и гипертония, могут быть обусловлены развитием, и поэтому первым выдвинул гипотезу об "эпигенетическом наследовании через гаметы". Тем не менее, эта гипотеза оставалась непроверенной.

Чтобы подтвердить эту гипотезу, команда профессора Хуанга сосредоточилась на следующих вопросах: Влияют ли прегестационные материнские экологические факторы на здоровье потомства? Повышает ли материнская гипергликемия риск развития хронических заболеваний через ооциты?

Чтобы ответить на эти вопросы, команда создала модель самки мыши с гипергликемией. Чтобы исключить продолжающееся влияние гипергликемии на эмбриологическое развитие и развитие плода, они изобретательно удалили пораженные ооциты для экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов здоровым приемным мышам для получения потомства. Метаболические измерения показали, что у потомства была нарушена толерантность к глюкозе, что указывает на то, что ооциты, на которые повлияла неблагоприятная гипергликемическая среда, увеличили восприимчивость к хроническим заболеваниям. Таким образом, результаты исследования подтвердили гипотезу профессора Хуанга.

Перед лицом этого значительного открытия команда исследователей начала задаваться вопросом о том, кто же является "виновником", повышающим предрасположенность к диабету у потомства. После серии сложных экспериментов они нашли ключ к разгадке - метилцитозиндиоксигеназу 3 (TET3) - и предложили пути регуляции хронических заболеваний у потомства через недостаточность TET3.

Совместное исследование профессора Хуан Хефенга и профессора Сюй Голяна подтвердило, что высокая глюкозная среда у самок мышей с гипергликемией приводит к недостаточной дозе белка TET3 в ооцитах, что способствует плохой способности TET3 к перепрограммированию в зиготе и, в конечном итоге, "недостаточному деметилированию" или "гиперметилированию".

Как TET3 повышает предрасположенность к диабету у потомства? Ген глюкокиназы (GCK) является одним из важнейших белков, регулирующих секрецию инсулина. В процессе репликации и деления оплодотворенной яйцеклетки гиперметилирование соответствующих генов, связанных с секрецией инсулина, включая GCK, запускает малоиспользуемый потенциал TET3. Эта недостаточность TET3 сохраняется у потомства до взрослого возраста. Гиперметилирование и низкая экспрессия таких генов, как GCK, приводит к недостаточной секреции инсулина, снижению уровня глюкозы в крови и повышению уязвимости к диабету по мере взросления.

Результаты этого исследования были также подтверждены у беременных женщин с клиническим диабетом. В незрелых ооцитах и отбракованных балстоцистах пациенток с клиническим диабетом, полученных в нескольких больницах Ханчжоу и Шанхая, также наблюдалась сниженная экспрессия TET3 и гиперметилирование в промоторной области GCK, соответственно. Это еще раз подтвердило клиническую значимость данного исследования.