Влияние ключевого белка болезни Альцгеймера зависит от типа клеток мозга
Из всех известных генетических факторов риска развития поздней стадии болезни Альцгеймера самым сильным является ген белка ApoE4. У людей с одной копией этого гена риск развития болезни Альцгеймера в среднем в 3,5 раза выше, чем у других, а у людей с двумя копиями риск возрастает в 12 раз. Однако каким именно образом ApoE4 повышает риск развития болезни Альцгеймера, остается неясным.
Несколько типов клеток в мозге вырабатывают ApoE4 - часть его производится нейронами, но другие клетки мозга, называемые глиями, вырабатывают его в больших количествах. По этой причине большинство предыдущих исследований этого белка было посвящено ApoE4 из глии.
Исследователи из Института Гладстона более ярко освещают ApoE4, вырабатываемый нейронами. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Aging, они продемонстрировали на мышах, что ApoE4 из нейронов играет гораздо большую роль в развитии болезни Альцгеймера, чем считалось ранее.
"Это исследование может стать поворотным пунктом в области изучения апоЕ", - говорит старший исследователь Гладстоуна Ядонг Хуанг, доктор медицины, доктор философии, старший автор исследования. "Наши результаты дают возможность изучить новые методы лечения, которые будут направлены именно на нейронный ApoE4 для защиты от болезни Альцгеймера".
ApoE4 - это одна из трех версий белка ApoE, который содержится в организме каждого человека. Большинство людей имеют "здоровую" версию, ApoE3, а около 12 процентов - версию, защищающую от болезни Альцгеймера, ApoE2. Но около 25 процентов жителей Северной Америки имеют одну копию гена ApoE4, а до 3 процентов - две копии.
Большинство апоЕ в нашем мозге вырабатывается типом глиальных клеток, называемых астроцитами, и предыдущие исследования предполагали, что астроцитарный апоЕ4 способствует развитию болезни Альцгеймера. Однако данные, полученные Хуангом и его коллегами, уже несколько лет намекают на то, что ApoE4 из нейронов может играть еще более важную роль.
"В нормальных условиях нейроны вообще не производят много ApoE, но при стрессе или в ответ на травму они быстро увеличивают производство этого белка", - говорит Хуанг, который также является директором Центра трансляционного развития в Гладстоне и профессором неврологии и патологии в UC San Francisco (UCSF). "Вот почему нас очень интересует нейронный ApoE4 в условиях болезни".
Чтобы лучше понять роль этого белка, его команда создала мышиную модель болезни Альцгеймера, в которой мышиный ген ApoE был заменен человеческим геном ApoE4 или ApoE3. Мыши также несли уникальную форму человеческого белка тау, который накапливается в мозге по мере старения - отличительный признак болезни Альцгеймера. Важно отметить, что у генетически модифицированных мышей можно было избирательно устранить выработку ApoE нейронами, сохранив при этом выработку ApoE другими типами клеток, что позволило ученым изучить, как именно удаление нейронного ApoE4 влияет на развитие болезни у мышей, имитирующих болезнь Альцгеймера.
Ученые обнаружили, что удаление ApoE4 из нейронов уменьшает многие изменения в мозге, напоминающие болезнь Альцгеймера.
В моделях удаление ApoE4 из нейронов уменьшало аномальное накопление тау более чем на 80 процентов. Это также защищало от потери нейронов и уменьшения гиппокампа - части мозга, имеющей решающее значение для формирования памяти, которая деградирует у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Кроме того, удаление ApoE4 из нейронов защищало от потери миелиновой оболочки - изолирующего слоя, который защищает нейроны и помогает их электрическим сигналам передаваться быстрее. Это уменьшило перевозбуждение нейронов, которое часто происходит при болезни Альцгеймера, и снизило аномально интенсивную реакцию глиальных клеток - ключевых участников дегенерации, которая часто наблюдается при этом заболевании.
"Такое значительное сокращение патологии было поразительным, особенно учитывая, что нейрональный ApoE4 составляет лишь небольшую часть ApoE, вырабатываемого в мозге", - говорит Николь Кутсодендрис, доктор философии, ведущий автор исследования, бывшая аспирантка лаборатории Хуанга в Гладстоне и программы по биологии развития и стволовых клеток в UCSF.
