Причина выкидышей выявлена и вылечена у мышей
Исследователи под руководством Азусы Иноуэ из Центра интегративных медицинских наук (IMS) RIKEN в Японии обнаружили ген, ответственный за пренатальную смерть, когда критические инструкции для трансгенерации отсутствуют в яйцеклетках. Исследование, опубликованное 28 апреля в журнале Genes & Development, показывает, что у мышей неудачное эпигенетическое подавление гена Х-хромосомы под названием Xist приводит к выкидышу и аномалиям развития.
"Это исследование выявило гены, критически важные для развития плода, экспрессия которых контролируется модификациями гистонов, передающимися из яйцеклеток в следующее поколение", - говорит Иноуэ. "Полученные результаты имеют значение для понимания бесплодия и разработки методов лечения"
Чтобы эмбрионы развивались нормально, яйцеклетки и сперматозоиды должны получить важные биологические инструкции до того, как они встретятся. После оплодотворения яйцеклетки некоторые из этих инструкций предписывают включить или выключить гены в зависимости от того, от кого они исходят - от матери или от отца. Этот процесс называется геномным импринтингом и является предметом нового исследования.
Когда изменения в экспрессии генов передаются следующему поколению, их называют трансгенерационными эпигенетическими изменениями, поскольку они передаются по наследству, даже если код ДНК остается неизменным. Иноуэ и его команда изучали конкретный набор трансгенерационных эпигенетических инструкций, передаваемых яйцеклеткам, под названием триметилирование лизина 27 гистона H3 (H3K27). В предыдущих исследованиях они обнаружили, что предотвращение этих инструкций приводит к пренатальной смерти, особенно мужских эмбрионов, а также к увеличению плаценты у матерей. В новом исследовании был поставлен вопрос о том, связаны ли эти результаты непосредственно с неудачным импринтингом.
Исследование началось с нокаута гена, необходимого для триметилирования H3K27 в яйцеклетках, чтобы исключить возможность передачи инструкций от поколения к поколению. Затем команда добавила в эти яйцеклетки нокаут гена Xist. Поскольку потомство мужского пола, как правило, погибало, исследователи заподозрили, что виновником является ген на половой хромосоме. Как оказалось, известно девять материнских генов, которые подавляются в эмбрионах в пользу отцовских. И только один, Xist, находится на Х-хромосоме.
Результаты оказались почти такими, как и ожидалось. Пренатальная смертность значительно снизилась, а после выключения Xist исчезла летальность с перекосом в мужскую сторону. Это показало, что причиной пренатальной смерти был неудачный импринтинг Xist. Однако плацента все еще была увеличена. Решив, что это, скорее всего, связано с избыточной экспрессией других восьми генов, которые не смогли запечатлеться, команда создала восемь различных делеционных мутантов в эмбрионах с двойным нокаутом. Они обнаружили, что для трех из генов это привело к образованию плацент нормального размера.
"Нам удалось устранить дефекты развития в мышиной модели, которая в других случаях страдает от пренатальной летальности и пороков развития плаценты из-за отсутствия трансгенерационных эпигенетических инструкций от матери", - говорит Иноуэ. Исследователи планируют провести дополнительные эксперименты, чтобы определить, как эти конкретные биологические инструкции устанавливаются при создании яйцеклеток, и могут ли факторы окружающей среды влиять на этот процесс.
