Метаболизм клеток лимфомы может стать новой мишенью для борьбы с раком
Агрессивные и относительно распространенные лимфомы, называемые диффузными крупноклеточными В-лимфомами (DLBCLs), имеют критическую метаболическую уязвимость, которую можно использовать, чтобы обмануть эти раковые опухоли и заставить их голодать, говорится в исследовании ученых из Weill Cornell Medicine и кампуса Корнелла в Итаке.
Исследователи, чье исследование было опубликовано 13 декабря в журнале Blood Cancer Discovery, показали, что белок под названием ATF4, генетический мастер-переключатель, контролирующий деятельность сотен генов, играет ключевую роль в поддержании быстрого роста DLBCL. Ученые обнаружили, что глушение ATF4 в клетках DLBCL по сути заставляет клетки голодать и замедлять свой рост, а воздействие на ATF4 вместе с тесно связанным с ним метаболическим белком SIRT3 еще больше усиливает этот убивающий рак эффект.
"ATF4 представляет собой важнейшую уязвимость DLBCLs, которую они, по-видимому, разделяют независимо от конкретных генетических мутаций, которые их вызывают", - сказал соавтор исследования доктор Ари Мельник, профессор гематологии/онкологии в отделении гематологии и клинической онкологии и член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine.
Доктор Хенинг Лин, профессор кафедры химии и химической биологии Корнельского университета в Итаке и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, является другим соавтором исследования.
Лимфомы - это раковые заболевания крови, которые обычно возникают из иммунных клеток, таких как В-клетки - производители антител. Подавляющее большинство лимфом - это так называемые неходжкинские лимфомы, а DLBCL составляют около трети из них, или примерно 25 000 случаев в год в США. DLBCL являются относительно быстрорастущими и агрессивными, и, несмотря на многочисленные достижения в лечении лимфом в последние десятилетия, около 40% случаев не излечиваются - статистика, которая подчеркивает необходимость новых стратегий лечения.
Д-р Мельник, д-р Лин и их коллеги поставили перед собой задачу изучить SIRT3, который находится в митохондриях - крошечных топливных реакторах, сжигающих кислород в наших клетках, которые необходимы для обеспечения жизнедеятельности клеток. Исследовательская группа обнаружила в исследовании 2019 года, что SIRT3 сильно поддерживает рост и выживание DLBCLs, ускоряя биохимические реакции, которые производят молекулярные строительные блоки, необходимые клеткам для пролиферации.
В новом исследовании ученые изучили, как SIRT3 способствует росту DLBCL, и обнаружили, что одним из важных способов, которым он это делает, является увеличение производства другого белка, влияющего на метаболизм, ATF4.
Эксперименты показали, что SIRT3, ускоряя метаболизм DLBCL, уменьшает запасы аминокислот, которые клетки используют для производства белков и другого топлива для своего роста. Это сокращение равносильно сигналу голода, который активирует производство ATF4, который, в свою очередь, увеличивает производство и импорт аминокислот, поддерживая злокачественную пролиферацию DLBCL.
Д-р Мельник и д-р Лин в своем исследовании 2019 года разработали селективный ингибитор SIRT3 и показали, что он убивает клетки DLBCL независимо от наличия в них мутаций, вызывающих рак. В новом исследовании ученые показали, что ингибирование SIRT3 приводит к накоплению специфических аминокислот, которые образуются в результате каннибализации собственных белков обработанными клетками. Такая ситуация по сути обманывает клетки DLBCL, заставляя их вести себя так, как будто они имеют достаточное количество питательных веществ, и приводит к парадоксальному подавлению выработки ATF4, что в свою очередь приводит к более сильному голоданию.
Используя этот эффект в терапевтических целях, исследователи провели эксперимент с соединением, блокирующим активацию ATF4, и обнаружили, что оно оказывает аналогичное широкое воздействие на клетки DLBCL. Кроме того, они обнаружили, что сочетание блокаторов ATF4 и SIRT3 оказывает поразительный эффект уничтожения клеток лимфомы - гораздо более мощный, чем любой из блокаторов по отдельности. Таким образом, сочетание ингибиторов ATF4 и SIRT3 представляется перспективной стратегией борьбы с DLBCL.
"Одна из действительно интересных вещей в этом исследовании заключается в том, что оно показывает, как питательные вещества, в принципе даже из рациона пациентов, могут глубоко влиять на активность раковых клеток", - сказал первый автор исследования доктор Мэн Ли, сотрудник лаборатории Мельника, который также является преподавателем геномики рака в Медицинском институте Вейл Корнелл.
Сейчас команда проводит дальнейшие эксперименты, чтобы найти лучший способ воздействия на ось SIRT3-ATF4 для лечения DLBCL.
